Noi medicamente ARV

Vezi subiectul anterior Vezi subiectul urmator In jos

default Noi medicamente ARV

Mesaj  Admin la data de Joi Mar 06, 2008 11:58 am

Noi medicamente pentru pacienții experimentați în tratamentul ARV

Introducere
Deși s-au făcut pași enormi în terapia antiretrovirală, o serie de probleme rămân nerezolvate. Eradicarea virală nu este posibilă cu ajutorul tratamentelor HAART datorită persistenței unui câmp longeviv de celule T ale memoriei infectate latent. Tratamentul infecției cu HIV implică menținerea pacienților în terapie supresivă HAART pe timp nelimitat. Există numeroase obstacole în realizarea acestui deziderat, ca de exemplu rezistență la medicamente, efecte secundare, toxicitate îndelungată și costurile terapiei. Din această cauză, transmiterea primară a HIV rezistent la medicamente poate crește în rândul pacienților nou infectați și poate complica selecția terapiei de primă linie.
Rezistența încrucișată în cadrul claselor antiretrovirale disponibile în prezent necesită dezvoltarea unor agenți din cadrul unor noi clase de medicamente, precum și a unor medicamente noi din cadrul claselor deja existente care au activitate împotriva variantelor rezistente. Dezvoltarea unor agenți antiretrovirali siguri și eficienți cu profiluri de unică rezistență sau a unor mecanisme noi d e acțiune constituie un obiectiv important pentru managementul pe termen lung al pacienților infectați cu HIV.

Noi agenți în cadrul claselor de antiretrovirale aprobate
Un număr de agenți noi sunt acum în stadii avansate de dezvoltare clinică, incluzând INRT, INNRT și IP din a doua generație. În plus, trei clase noi de medicamente antiretrovirale sunt în dezvoltare clinică: inhibitorii de intrare, inhibitorii de integrază și inhibitorii de maturație.
• INRT (Inhibitori Nucleosidici de Revers Transcriptază)
Racivir este un INRT care are activitate împotriva virusului, purtând mutația M184V, deși activitatea sa este diminuată în prezența mutațiilor analoge de rezistență ale timidinei multiple.
Apricitabina, un alt INRT ceilalți INRT, este în dezvoltare clinică ca un agent din a doua generație, atunci când unii pacienți nu suportă terapia cu lamivudină sau emtricitabină. Aceste medicamente se află, în general, în faza II de dezvoltare.
• INNRT (Inhibitori Non Nucleosidici de Revers Transcriptază)
Etravirina (TMC125) este un INNRT activ împotriva virusului rezistent la INNRT. În prezent, se află în faza III a studiilor clinice la pacienții experimentați în tratament și este disponibil în cadrul unui program de acces extins. Un studiu de fază I pentru pacienții naivi a fost, de asemenea, completat.
Rilpivirina (TMC278) este, de asemenea, activă împotriva virusului rezistent la INNRT. Totuși, viața sa lungă, puterea sa sporită și tolerabilitatea aparentă în fac un candidat logic pentru terapia INNRT de primă generație. O fază IIb coșparată cu efavirenz în tratarea pacienților naivi a fost prezentată recent.
• IP (Inhibitorii de Protează)
Atât tipranavir, cât și darunavir au fost aprobate de Food and Drug Administration (FDA) și sunt folosite în cazul pacienților experimentați în IP, datorită activității lor împotriva unei game largi de viruși rezistenți la IP. Studii de fază III cu darunavir în tratamentul pacienților naivi și a celor care au avut un eșec numai al unui regim antiretroviral simplu sunt în desfășurare.

Noi agenți în clase noi de medicamente
• Inhibitorii de intrare
Aceștia acționează în difrite stadii din cadrul procesului de intrare. Unii inhibitori de intrare sunt, în prezent, în dezvoltare clinică. Antagonistul CCR5 maraviroc a raportat recent studii în fază IIb/III pentru pacienții experimentați și este în studii de fază II/III pentru pacienții naivi.
Vicriviroc, un alt antagonist CCR5, este în fază IIb de dezvoltare.
TNX-355, un anticorp monoclonal anti-CD4, este în studii de fază II după ce FDA a cerut informații suplimentare privind dozajul.
• Inhibitorii de integrază
Inserarea ADN viral de revers transcriptază în cromozomul gazdă se numește integrază. Enzima virală de integrază, cerută pentru acest proces, a fost considerată ca o țintă potențială pentru terapia antivirală pentru o perioadă de timp.
Doi ihibitori de integrază promițători, raltegravir (MK-0518) și elvitegravir (GS 9137), sunt, în prezent, în ultima fază a studiilor clinice. Raltegravir este, de asemenea, disponibil în cadrul unui program extins de acces la tratament.
• Inhibitorii de maturație
Aceștia perturbă procesul proteinei virale Gag, prevenind conversia precursorului capsidei (p25) în proteină matură (p24). Deși inhibitorii de maturație vizează aceeași etapă enzimatică ca și IP, metodele lor de acțiune diferă.
Principalul candidat din clasa inhibitorilor de maturație este bevirimat (PA-457).
Tabelul 1: Noi medicamente în clase noi
Clasa medicală Medicamentele
INRT Racivir
Apricitabină
INNRT Etravirină
Ripivirină
Inhibitori de intrare Maraviroc
TNX-355
Vicriviroc
Inhibitori de integrază Elvitegravir
Raltegravir
Inhibitori de maturație Bevirimat

Medicamente aprobate recent pentru tratamentul pacienților experimentați
• Tipranavir
Acest medicament a fost aprobat în anul 2005 pentru a fi folosit împreună cu ritonavir în tratamentul pacienților cu expeiență sau a celor rezostenți la IP multipli. Eficiența sa în cazul pacienților experimentați în IP a fost demonstrată în studiile RESIST.
Tipranavir nu trebuie combinat cu alți IP în afară de ritonavir. De asemenea, trebuie avut în vedere ca acest medicament ar putea afecta metabolismul altor agenți antiretrovirali.
• Darunavir
Darunavir (TMC114) a fost aprobat de FDA în iunie 2006 pentru a fi folosit în tratamentul pacienților experimentați, ca de exe,plu în cazul celor cu HIV rezistent la amai mult de un IP. Ca și tipranavir, este activ in vitro împotriva unui virus rezistent la mai mulți alți IP. Toxicitatea combinației darunavir/ritonavir în cadrul studiilor POWER a fost identică cu aceea din cadrul IP comparator.

Agenți investigaționali în cadrul claselor existente: INNRT
• Etravirina
Acest medicament este un INNRT cu activitate in vitro împotriva unei largi varietăți de viruși rezistenți la INNRT.

• Rilpivirina
Acest medicament este, de asemenea, un nou INNRT care a început să fie studiat în tratamentul pacienților naivi datorită duratei sale lungi de viață și a puterii sale sporite, ceea ce permite administrarea unei singure doze pe zi cu o singură pastilă și posibilitatea pentru o coforșulă viitoare.

Agenți investigați în cadrul unor clase noi: inhibitorii de intrare
Intrarea virusului în celula CD4+ este un proces multiplu care implică legarea proteinei virale gp120 de receptorul CD4 al celulei gazde, urmată de interacțiuni secundare cu 1 sau 2 receptori ai chemokinei, CCR5 sau CXCR4. Aceasta duce la fuziunea membranelor virale și celulare, care este mediată de o rearanjare în structura transmembranei subunite a anvelopei HIV, gp41.
Coreceptorii antagoniști (chemokina) reprezintă o clasă nouă de medicamente – inhibitorii de intrare – care împiedică unirea HIV-1 cu CCR5 sau cu CXCR4. Deoarece acești agenți țintesc un receptor celular și nu o enzimă virală sau o proteină, apariția rezistenței virale se poate produce mai lent decât în cazul altor agenți. Farmacodinamica favorabilă constituie un alt avantaj potențial al acestui loc de acțiune extracelular. Deoarece medicamentele nu pătrund în celule, ele nu sunt subiecți pentru deplasarea de către transportorii celulari ai medicamentelor și nu solicită un metabolism intracelular.

Tropismul viral
HIV-1 poate fi clasificat în două mari categorii: 1). virus care pătrunde în celulă folosind coreceptorul CCR5; 2). virus care folosește coreceptorul CXCR4. Deși limfocitele primare pot fi infectate cu ambele tipuri de viruși, monocitele exprimă numai CCR5 și nu pot fi infectate de virușii X4. Mai multe celule T în cultură și-au pierdut abilitatea să exprime CCR5 și, deci, pot fi infectate numai de viruși X4.
Pacienții infectați cu HIV pot avea populații detectabile de viruși care infectează numai celulele CCR5, viruși care infectează numai celulele CXCR4 sau o populație mixtă de viruși R5 și X4.
avatar
Admin
Admin

Mesaje : 67
Data de înscriere : 08/02/2008
Localizare : Bucuresti

Vezi profilul utilizatorului http://noisiceilalti.lforum.biz

Sus In jos

default Noi medicamente ARV 2

Mesaj  Admin la data de Joi Mar 06, 2008 11:59 am

Există, de asemenea, HIV izolați dual tropici care sunt capabili să infecteze ambele tipuri de celule. Convenția constă în a face referire la viruși R5, X4 sau dual/mixt tropici. Virusul R5 pare să fie predominant la începutul infecției, deși pot fi prezente unele variante rare de dual/mixt tropic sau de X4 în acest stagiu care nu sunt detectabile cu ajutorul analizelor curente. O schimbare în detectarea tropismului are loc adeseori în același timp cu progresia maladiei, când mulți pacienți dezvoltă viruși dual/mixt tropici. Există, de asemenea, câțiva pacienți, de obicei în stadiul avansat al maladiei, care au detectași numai viruși X4.
Corelația dintre o maladie avansată și apariția virusului X4 nu este bine înțeleasă. Nu se știe dacă virușii X4 apar sau se înmulțesc ca prevalență pur și simplu ca o șansă de-a lungul timpului sau dacă apariția virusului X4 este legată de diminuarea funcției imunitare.
Este posibil ca virușii X4 să fie ținuți în test de sistemul imunitar și apoi să apară pe măsură ce sistemul imunitar se deteriorează sau se poate ca apariția virusului X4 să contribuie la o imunosupresie mai rapidă. Mai multe studii au evaluat tropismul de coreceptor în tratamentul pacienților experimentați și naivi .

Date clinice despre antagoniștii CCR5
Mai mulți antagoniști CCR5 au fost testați în cadrul unor studii clinice. Dezvoltarea clinică a medicamentului aplaviroc s-a încheiat în anul 2005 și au fost raportate cazuri severe de hepatotoxicitate în rândul pacienților care au primit acest medicament. Un singur caz de hepatotoxicitate severă a fost raportat subsecvențial la un pacient care a primit maraviroc, deși se pare că aceasta a fost cauzată de folosirea concomitentă a altor agenți hepatotoxici. Acest medicament a fost deja aprobat de FDA, iar un al treilea medicament din această clasă – vicriviroc – este în dezvoltare clinică.

Schimbări în folosirea antagoniștilor CCR5
Folosirea aantagoniștilor CCR5 prezintă provocări unice. Aproximativ 1% dintre europenii nordici sunt lipsiți de receptorul CCR5 și se pqre că duc o viață normală și sănătoasă. Din acest motiv, se speră că blocada receptorului CCR5 nu va avea consecințe adverse serioase. Totuși, aceia născuți fără receptorii funcționali CCR5 pot dezvolta mecanisme compensatorii care pot lipsi sau pot întârzia să apară la persoanele cuCCR5 care primesc antagoniști CCR5.
Pacienții infectați cu HIV sunt categorisiți în pacienți naivi sau experimentați în tratament, dar, în cazul antagoniștilor CCR5, o atenție mult mai mare trebuie acordată nivelului CD4 la demararea terapiei. Timpul optim pentru inițierea terapiei este înă dezbătut, CCR5 putând fi mult mai folositor în cazul pacienților care își încep terapia cân au un număr relativ mare de CD4, o abordare care diferă de recentele standarde de îngrijiri. În plus, nu se cunosc toxicitățile îndelungate ale antagoniștilor CCR5.
O altă preocupare o constituie riscul de selecție pentru virusul X4 atunci când virusul R5 este suspendat de antagoniștii CCR5 în cazul pacienților dual/mixști tropici. După cum am mai spus, virusul X4 este asociat cu progresia rapidă a maladiei HIV, dar nu este clar dacă tropismul X4 este o cauză sau o consecință a funcției imunitare alterate. Nu este evident dacă antagoniștii CCR5 secetează pentru virusul X4 în cazul pacienților cu virus dual /șixt tropic preexistent care nu a fost detectat de analiza tropismului. Din fericire, unele preocupări privind siguranța antagonistului CCR5 au fost rezolvate de un studiu în care pacienții experimentați cu cu dual/mixt sau cu virus tropic X4 au fost intențional tratați cu maraviroc-regimuri de bază. Deși maraviroc a fost ineficient din punct de vedere virologic,
Celulele CD4 au crescut – situație care a fost, de asemenea, semnalată în cazul pacienților din studiile MOTIVATE care au avut virus R5 detectat la selecție, dar virus dual/mixt tropic la bază. Ar trebui menționat că ambele rezultate au fost obținute numai în cadrul celor 24 de săptămâni. Deși s-ar putea să nu existe consecințe imunologice adverse în cazul folosirii inadvertente a antagonistului CCR5 la pacienții cu virus dual/mixt tropic, incapacitatea acestor agenți de a suprima toată populația virală ar putea spori riscul apariției rezistenței la alte medicamente, de exemplu, dacă medicul clinician își asumă incorect că antagonistul CCR5 este un agent în întregime activ în cazul unui pacient cu virus dual/mixt tropic.
Pentru pacienții în terapie cu antagonist CCR5 ar trebui să se includă o analuză a tropismului în procedura de examinare, pentru a fi excluși cei cu virus X€ sau dual/mixt tropic.

Antagoniștii CXCR4
Corecptorul CXCR4 este o altă țintă posibilă pentru terapia antiretrovirală. Antagoniștii CXCR4 sunt într-un stadiu foarte timpuriu de dezvoltare. Deoarece proporția virusului X4 crește cu timpul, antagoniștii CXCR4 pot avea un rol important în tratamentul pacienților în stadiu avansat al maladiei sau al pacienților experimentați.
Dacă virușii X4 sunt mai virulenți decât virușii R5, inhibarea virusului X4 poate aduce un beneficiu în plus prin blocarea virușilor celor mai patogeni. Deoarece puâini pacienți sunt infectați numai cu virusul X4, va trebui ca aceste medicamente să fie combinate cu antagoniști CCR5 pentru a suprima ambii viruși R5 și X4.

Anticorpi monoclonali anti CD4
TNX-355 este un anticorp monoclonal umanizat care se prinde de celula receptoare CD4. Deși se fixează de CD4, nu previne atașarea gp120 de receptorul CD4, ci blochează schimbarea confomațională indusă în receptorul CD4 de atașamentul viral, negând, astfel, abilitatea virusului de a intra în coreceptori (CCR5 sau CXCR4).
TNX-355 este activ împotriva ambilor viruși R5 și X4 in vivo. Acet agent trebuie utilizat prin infuzie intravenoasă și se află în studiu randomizat de fază II. FDA a cerut studii adiționale de fază II, pentru a determina doza corectă a acestu agent.

Agenți investigați în cadrul unor clase noi: inhibitorii de integrază
După transcrierea reversă, ADN viral bicatenal este asamblat cu mai multe alte proteine virale și celulare pentru a forma complexul de preintegrare, această dublă moleculă combinată, pentru a crea extremitățile colante decalate. Coșplexul este apoi introdus în nucleul celulei gazdă, unde se unește cu cu cromozomul ADN. Această etapă constituie ținta inhibitorilor de integrază. În final, unele lacune în ADN sunt completate cu enzime celulare pentru a crea ADN proviral matur, care este în întregime integrat în cromozomul gazdă.
Atat raltegravir, cât și elvitegravir sunt activi împotriva HIV-1. Raltegravir este administrat de două ori pe zi. Elvitegravir poate interacționa cu alte antiretrovirale și este administrat o dată pe zi.
• Raltegravir
Eficacitatea acestui medicament a fost demonstrată în cadrul unor studii recente, în tratamentul unor pacienți naivi și experimentați. Raltegravir a fost bine tolerat de pacienți în cadrul acestor studii. Rate similare ale unor reacții adverse au fost observate în ambele grupe – cea cu tratament activ și cea cu placebo. În general, ≥ 2 mutații au fost prezente când s-a observat o rezistență la medicament.
• Elvitegravir
Acest medicament este un alt inhibitor de integrază HIV-1 în fază II de dezvoltare clinică, care va fi evaluat în cadrul studiilor de fază III. Există o rezistență încrucișată a acestui medicament cu raltegravir, dar semnificația sa clinică urmează a fi determinată.

Cum ar putea fi folosiți inhibitorii de integrază?
Pe baza datelor valabile, raltegravir și elvitegravir par a fi medicamente foarte eficiente, fără o toxicitate concentrată și cu bune rezultate de tolerabilitate până la această dată.
Datele celor 2 studii BENCHMRK cu raltegravir indică în mod clar că acest medicament va fi folosit în tratamentul pacienților experimentați, combnat cu cel puțin un alt medicament activ. Datorită excelentei sale tolerabilități, acest medicament pare a fi folosit pentru a înlocui coșponentele care nu sunt tolerate, ca de exemplu enfuvirtida, deși nu există date curente care să susțină această practică.
Dacă aceste medicamente au demonstrat că sunt bine tolerate în cadrul studiilor la scară largă și pe termen lung, ele ar putea avea un rol important în terapia timpurie. Raltegravir este administrat de două ori pe zi și nu este combinat cu ritonavir, în timp ce elvitegravir este administrat o dată pe zi și în combinație cu o doză scăzută de ritonavir.

Agenți investigați în cadrul unor clase noi: inhibitorii de maturație
• Bevirimat
Acest derivat al acidului betulinic este, în prezent, singurul medicament în dezvoltare clinică avansată din cadrul noii clase a inhibitorilor de maturație. El acționează prin blocarea ultimei etape a procesului precursorului poliproteinei Gag. Precursorul poliproteinei este scindat în componenți maturi de enzima virală de protează. Având în vedere că IP împiedică această etapă de transormare legându-se de proteaza HIV-1, bevirimat interacționează cu precursorul de poliproteină. Deși inhibitorii de maturație provoacă aceeași reacție ca și IP, ei acționează în mod diferit. În consecință, inhibitorii de maturație ar putea interacționa foarte bine cu IP. blocând producerea unor particule mature infecțioase de virus.
În cadrul studiilor clinice, bevirimat a fost bine tolerat și nu s-a semnalat rezistență la acest medicament. Datorită folosirii sale îndelungate, bevirimat este administrat o datăpe zi. Un studiu de fază II cu formulă lichidă este în desfășurare, pentru a identifica doza optimă pentru faza III.



Concluzii: implicații pentru practica medicală
• Doi noi IP activi împotriva unor specii de HIV rezistente la IP - tipranavir și darunavir – au fost aprobați de FDA în 2005 și, respectiv. 2006, și sunt disponibili în prezent.
• O a doua generație de INNRT în dezvoltare clincă include etravirina și rilpivirina, ambele fiind active împotriva unor viruși rezistenți la INNRT. Etravirina este disponibilă în cadrul unui program extins de tratament.
• Trei noi clase de medicamente antiretrovirale sunt, în prezent, în dezvoltare clinică: inhibitorii de intrare, inhibitorii de integrază și inhibitorii de maturație.
• Inhibitorii de intrare includ antagoniștii CCR5 maraviroc și vicriviroc și anticorpul anti-CD4 monoclonal TNX-355. Nici un antagonist CXCR4 nu este, pâna acum, în studiu clinic.
• Doi inhibitori de integrază sunt în studii clinice: raltegravir și elvitegravir. Raltegravir este administrat pacienților naivi și experimentați și este disponibil în cadrul unui program extins de tratament.
• Singurul candidat din clasa inhibitorilor de maturație este bevirimat.
• Scopul principal al terapiei antiretrovirale în tratamentul pacienților experimentați este supresia virologică completă.
• Toate medicamentele aprobate sau în faza de investigare trebuie să fie administrate în combinație cu alte medicamente active.
• Una din cele mai mari preocupări în tratarea pacienților experimentați constă în a ști când și cum să fie folosite noile medicamente.
• Disponibilitatea noilor medicamente pentru tratamentul pacienților experimentați oferă noi opțiuni pentru înlocuirea agenților existenți, pentru a ameliora tolerabilitatea.

Sursă: Clinical Care Option – „New Drugs for Treatment-Experienced Patients”
By: Kimberly Y. Smith, MD, MPH
avatar
Admin
Admin

Mesaje : 67
Data de înscriere : 08/02/2008
Localizare : Bucuresti

Vezi profilul utilizatorului http://noisiceilalti.lforum.biz

Sus In jos

Vezi subiectul anterior Vezi subiectul urmator Sus


 
Permisiunile acestui forum:
Nu puteti raspunde la subiectele acestui forum